Биотрансформация различных фармакологических препаратов происходит преимущественно в печени (90 %), а также в желудке, кишечнике, почках, легких, коже, мозге, крови и интерстициальной жидкости. Метаболические превращения токсических веществ могут происходить задолго до поступления их в кровь и лимфу, то есть в пищеварительном канале под воздействием ферментов, содержащихся в пищеварительных соках, слизистой оболочке кишечника и населяющей кишечник бактериальной флоре (пресистемная элиминация). Так, в желудке под влиянием протоплазматических ферментов, хлористоводородной кислоты инактивируется ряд медикаментов — бензилпенициллин, гепарин, карбонаты, гидрокарбонаты, вакцины. Часть лекарственных веществ трансформируется в крови под влиянием плазматических эстераз (атропина сульфат, кокаина гидрохлорид). Некоторые минеральные вещества соединяются с белками плазмы крови, доставляющими их к органам, еще они депонируются и метаболизируются. Биотрансформация происходит на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума клеток, главным образом гепатоцитов, где локализуются ферменты, ответственные за различные химические изменения молекул лекарственных веществ.

Активно участвуют в метаболизме и не только ферменты пищеварительных соков и слизистых оболочек пищеварительного канала, но и ферментные системы немикросомального происхождения, содержащиеся в растворимой фракции гомогенатов печени, почек, легких, яичников, кровяных клеток и др. Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, отличаются малой специфичностью. В ряде случаев препараты подвергаются воздействию и специфических ферментов, участвующих в нормальном метаболизме веществ в клетках и тканях, что приводит к дефициту фермента, осуществляющего естественный обмен. Среди множества метаболических реакций, которым подвергаются фармакологические препараты в клетках органов, основными являются: окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация (связывание).

Биотрансформация лекарственных веществ в организме протекает в основном в 2 стадии, включающие реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз) и синтеза (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами). Большая часть лекарственных веществ трансформируется последовательно в обоих стадиях, хотя некоторые из них могут метаболизироваться только в (винный спирт) или во II (фенол) стадии. На I стадии биотрансформации лекарственное вещество путем окисления, восстановления, деалкилирования превращается в метаболиты различной степени активности по отношению к первоначальному веществу. Чаще образуются менее активные и даже неактивные и реже — более активные соединения. Так, кодеин, частично трансформируясь в морфин, наряду с обезболивающим приобретает еще и наркотические свойства. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ в этой стадии наряду с другими клетками выполняют гепатоциты, обладающие высокой ферментативной активностью, в структуре которых содержится главная окисляющая система ферментов человека — изоферментов цитохрома Р-450 сложный белок: апофермент 1 гем). Окисление лекарственных веществ происходит на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита.

Скорость окислительных реакций для различных лекарственных веществ при этом неодинакова. Так, дифенин, карбамазепин окисляются медленно; имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин — со средней или большой скоростью. Во II стадии биотрансформации токсические вещества и их метаболиты под влиянием специфических ферментов вступают в соединения с такими эндогенными веществами, как глюкуроновая, серная и уксусная кислоты, глицин, метил. В результате этой биотрансформации в большинстве случаев появляются водорастворимые, с большей полярностью молекул, нетоксичные соединения, которые выводятся из организма с * мочой. Так, процесс синтеза способствует обезвреживанию барбитуратов, салицилатов, морфина, левомицетина, мепротана, дигитоксина, антигистаминных и других средств.

 Таким образом, метаболизм лекарственных препаратов приводит к инактивации большинства из них; тем самым осуществляется функция детоксикации организма. Однако происходящие в организме метаболические реакции не всегда приводят к детоксикации. В процессе этих превращений могут синтезироваться соединения более токсичные, чем исходное вещество. Так, метаболизм некоторых противоопухолевых препаратов (антиметаболитов пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот) может привести к образованию очень токсичных веществ. В процессе метаболизма ноксирона может образоваться вещество, в 2 раза более токсичное, чем сам ноксирон. Токсические метаболиты образуются при биотрансформации метанола, хлоралгидрата, кодеина, фенацетина. Токсический метаболит не способен участвовать в последовательно происходящих в организме.

 В реакциях, блокирует их, что приводит к гибели клеток. При метаболизме токсических веществ могут образовываться метаболиты, влияющие прежде всего на ферменты гепатоцитов, вследствие чего возникает цепная реакция перекисного окисления липидов, нарушается структура и функция мембран — увеличивается их проницаемость, происходит их разрыв, наблюдаются выход протеолитических ферментов и гибель клетки. Скорость метаболизма лекарственных средств и биологически активных метаболитов в различных органах и тканях неодинакова и колеблется в довольно широких пределах.

 На скорость инактивации лекарственных веществ оказывают влияние возрастной фактор, полученная доза препарата, взаимодействие лекарств, принятых одновременно или последовательно, болезни печени. Метаболизм лекарственных веществ в детском организме происходит значительно медленнее, чем у взрослых. У эмбрионов, новорожденных и детей младшего возраста механизмы обезвреживания лекарственных веществ печенью функционируют недостаточно вследствие меньшей активности изофермента цитохрома Р-450. Известно, что гранулярный ретикулум гепатоцита у этих детей недостаточно развит. Несовершенны ферментные системы и других клеток и тканей.

 В частности, отмечена низкая функциональная активность в эритроцитах метгемоглобинредуктазы, дегидрогеназы глюкозофосфата и глютатионредуктазы. Большое влияние на метаболизм лекарственных веществ ] в организме оказывает и состояние печеночного кровотока, интенсивность которого в значительной степени изменена 1 вследствие различной патологии печени (острый гепатит, I цирроз). Замедление процесса инактивации токсических доз I лекарственных веществ обусловлено при этом как снижением ! активности ферментов, так и уменьшением синтеза белков в печени, что увеличивает риск отравления. На ускорение или угнетение биотрансформации в организме лекарственных веществ оказывает влияние и взаимодействие одновременно или последовательно принятых препаратов. Так, фенобарбитал ускоряет метаболизм и снижает или 3 полностью устраняет действие дикумарина, дифенина, дигитоксина, стероидных гормонов. Бутадион, аминазин, элениум угнетают метаболизм бутамида, дифенина.